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《异兽禁区》六年前，美国太空总署观测到地外文明，但是派出勘测的飞船返航时在墨西哥坠毁。从此之后，墨西哥许多地区受到外星神秘生物的感染，无数百姓丧生。美国方面派出军队与巨大的外星怪兽作战，彼此伤亡惨重。洛杉矶的记者安德烈卡特（斯科特麦格纳瑞ScootMcNairy饰）接受某富翁的请求，前往墨西哥感染区寻找其女儿萨曼莎温登（惠特尼阿贝勒WhitneyAble饰）。安德烈顺利见到萨曼莎，二人随即踏上开往美国的列车，然而列车却在中途折返。他们被迫寻找其他归国的途径，只是命运难测，回国之路似乎充满险阻。万般无奈，安德烈和萨曼莎只得步行穿越危险重重的感染区……
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